幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）感染臨床較常見，與慢性胃炎、消化不良、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤、胃癌等密切相關(guān)。根除Hp感染不僅可有效預(yù)防消化性潰瘍和MALT淋巴瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)，也可以有效降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而近年來隨著抗生素耐藥率的逐年上升，Hp根除失敗成為困擾臨床醫(yī)師的重要難題。

一、什么是難治性HP感染？

難治性Hp感染指連續(xù)2次及以上規(guī)范的Hp感染根除治療后，依未能根除成功，非血清學(xué)檢測Hp仍陽性，與抗菌藥物耐藥性、用藥依從性差、CYP2C19基因多態(tài)性、藥物過敏或不耐受、胃pH值、菌株原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥、菌株的毒力與量等有關(guān)。我國Hp感染率高、Hp耐藥問題嚴(yán)重，因此，在根除Hp前制訂有效的治療方案尤為重要。

目前幽門螺桿菌（Hp）感染根除治療指南推薦鉍劑+質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+2種抗菌藥物（如阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮）的四聯(lián)療法，療程建議為14天（除非證明當(dāng)?shù)?/span>10天方案根除率達(dá)90%以上）。難治性Hp感染根除治療建議鉍劑四聯(lián)方案進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性根除治療，即PPI+鉍劑+2種抗菌藥物（如阿莫西林、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮），療程14天。

二、我國Hp耐藥與治療現(xiàn)狀

全球Hp耐藥率上升，我國的耐藥形勢更嚴(yán)峻。研究結(jié)果表明過去10年間我國Hp耐藥抗生素的種類未發(fā)生改變，依然以克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑耐藥為主；但耐藥率則明顯增加，其中克拉霉素耐藥率由22.1%上升至37.0%、左氧氟沙星耐藥率由19.2%上升至34.2%、甲硝唑耐藥率由78.2%上升至87.9%。此外，部分地區(qū)一些原本耐藥率低的抗生素（如阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素）耐藥率也在悄然升高。

我國公眾對Hp感染的危害知曉率在增加，主動來醫(yī)院門診要求Hp檢測及治療者逐年增多，參與Hp治療的醫(yī)生日益增多且涉及多個學(xué)科，鉍劑四聯(lián)方案臨床應(yīng)用顯著增加（88%）；然而，不規(guī)范的Hp根除治療在各級醫(yī)院普遍存在，成為根除失敗的主要原因。

三、難治性Hp感染的原因是什么？

難治性Hp感染的原因主要包括3個方面：（1）菌株因素：原發(fā)耐藥或繼發(fā)耐藥；（2）宿主因素：CYP2C19基因多態(tài)性、青霉素等藥物不耐受、依從性不佳；（3）醫(yī)生因素：治療不規(guī)范。

調(diào)查表明，臨床醫(yī)生實(shí)施的根除治療雖然按照共識推薦的方案進(jìn)行，但并未遵循方案選擇原則，主要表現(xiàn)在：（1）經(jīng)驗(yàn)治療選用高耐藥抗生素組合的鉍劑四聯(lián)；（2）選擇喹諾酮類藥物鉍劑四聯(lián)為一線治療；（3）藥物劑量不足或超劑量；（4）療程不足或超療程的方案；（5）無藥敏指導(dǎo)采用含高耐藥的三聯(lián)方案；（6）單用抗生素或單用中藥+促動力藥或胃黏膜保護(hù)劑治療；（7）補(bǔ)救治療重復(fù)原方案（高耐藥抗生素的方案）。

研究表明，選用高耐藥抗生素組合（克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星）會導(dǎo)致一線Hp根除方案根除率下降20%-40%；同時Hp根除失敗后的繼發(fā)耐藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于原發(fā)耐藥，并容易誘導(dǎo)多重耐藥和新發(fā)耐藥的出現(xiàn)，進(jìn)一步導(dǎo)致根除率的下降。故我國的“難治性Hp感染”多數(shù)是不規(guī)范治療造成的“醫(yī)源性難治”，而并非真正難治。

四、難治性Hp感染根除治療如何用藥呢？

1. PPI的選擇

因Hp根除率與胃內(nèi)酸抑制持續(xù)時間、程度密切相關(guān)，故目前Hp感染根除治療推薦的一線療法均以PPI為基礎(chǔ)用藥。難治性Hp感染與抑酸不足、CYP2C19基因多態(tài)性等有關(guān)。

PPI根據(jù)CYP2C19基因型不同，可分為快代謝型、中間代謝型和慢代謝型。CYP2C19基因型為快代謝型可增加PPI的劑量與服藥次數(shù)，以增強(qiáng)抑酸作用、提高Hp根除率，可酌情選用雙倍劑量PPI的鉍劑四聯(lián)療法根除Hp感染。CYP2C19基因型為快代謝型還可選用第二代PPI如艾司奧美拉唑、雷貝拉唑，其不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。

此外，含PPI的鉍劑四聯(lián)療法與含鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）的鉍劑四聯(lián)療法均可用于Hp感染的根除治療。PPI為快代謝型者可考慮選用P-CAB替代PPI。若若未行基因檢測，也可選用P-CAB替代PPI。P-CAB如伏諾拉生為強(qiáng)效抑酸劑，具有起效更快，抑酸作用更強(qiáng)、更持久，半衰期長，不受CYP2C19基因多態(tài)性與進(jìn)食的影響等優(yōu)勢。

2. 抗生素的選擇

醫(yī)生選擇抗生素時應(yīng)選擇敏感性高的抗生素，避免Hp根除失敗向難治性Hp感染轉(zhuǎn)化，同時也要考慮患者經(jīng)濟(jì)因素及個體化特點(diǎn)，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)比，尋求最合適的藥物。目前常用于根除Hp的6種抗菌藥物包括阿莫西林、左氧氟沙星、克拉霉素、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮，其中左氧氟沙星、克拉霉素、甲硝唑耐藥率高，四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮耐藥率低（＜5%）。多數(shù)難治性Hp感染已對左氧氟沙星、克拉霉素耐藥，甲硝唑耐藥時可增加其劑量與用藥療程，建議劑量加至400mg、4次/d，能在一定程度上克服其耐藥，可有更好的根除Hp療效，盡量避免重復(fù)使用以前用過的抗菌藥物。

難治性Hp感染的抗菌藥物推薦

臨床較常見患者對青霉素過敏。青霉素過敏的Hp感染者建議首選含有四環(huán)素聯(lián)合甲硝唑的鉍劑四聯(lián)療法。

青霉素過敏者的抗菌藥物推薦

3. 益生菌制劑可提高HP根除率

益生菌制劑可調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)失衡、提高健康水平，其輔助鉍劑四聯(lián)療法可提高Hp根除率，降低惡心嘔吐、腹痛和腹瀉等主要不良事件的發(fā)生，減輕消化道癥狀，用于腸道微生態(tài)不穩(wěn)定者如功能性腹瀉、長期使用抗菌藥物、腹瀉型腸易激綜合征等Hp感染者，或明確胃腸道菌群失調(diào)者。

此外，難治性Hp感染根除時有條件地進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)與個體化治療。Hp感染根除治療失敗者，可考慮停藥3個月或半年，以使細(xì)菌恢復(fù)一定的負(fù)荷量而提高Hp的根除率。

五、難治性Hp如何預(yù)防？

如何避免難治性Hp感染更須引起臨床醫(yī)師的廣泛重視。根除Hp治療“首戰(zhàn)即決戰(zhàn)”，應(yīng)選擇敏感的抗生素組合，提高首次根除率。值得注意的是，我國絕大多數(shù)地區(qū)都是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星高耐藥和多重耐藥地區(qū)。因此，有條件的地區(qū)可以選擇藥敏指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，無藥敏試驗(yàn)支持絕不能選用上述三種高耐藥抗生素的兩兩組合。

在高耐藥地區(qū)，且既往有克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等用藥史估計(jì)難以根除Hp時，初次治療即可權(quán)衡利弊選擇呋喃唑酮鉍劑四聯(lián)方案。呋喃唑酮使用應(yīng)注意成人不超過0.4克/天，全療程總量不超過3克；治療期間禁止飲酒，以避免雙硫侖樣反應(yīng)的發(fā)生。

呋喃唑酮發(fā)生不良反應(yīng)主要由于過量用藥和飲酒，可表現(xiàn)為皮膚過敏、溶血性貧血等，按照共識推薦的呋喃唑酮劑量（0.1克，10~14天）進(jìn)行治療安全、有效、副作用少，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。此外，大劑量二聯(lián)方案和鉀離子競爭性酸阻滯劑二聯(lián)方案也獲得國內(nèi)外最新共識的推薦，用于根除Hp的初治和復(fù)治。